RETINOPATIA DIABÉTICA
RETINOPATIA DIABÉTICA
Thaís Marino de Azeredo Bastos1, Rodrigo Jorge2
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Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo
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Setor de Retina e Vítreo, Departamentode Oftalmologia, Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço da FMRP-USP
1. Introdução
Retinopatia diabética (RD) é uma microangiopatia que afeta os vasos da retina, os quais são vulneráveis aos elevados níveis glicêmicos. Constitui a mais prevalente complicação do Diabetes Mellitus (DM), configura-se como uma das mais importantes causas de cegueira no mundo e a principal na população economicamente ativa. Atualmente, estima-se que a prevalência mundial de DM é da ordem de 415 milhões de pessoas , com estimativa de aumento progressivo devido ao crescimento e envelhecimento da população e aumento de fatores de risco associados, como obesidade e sedentarismo. Desses, estima-se que 34,6% tenham algum grau de retinopatia .
Múltiplas complicações oftalmológicas são conhecidas, como iridopatia, neuropatia óptica, refração instável, glaucoma, catarata, paralisia de nervos oculomotores, dentre outros, sendo a retinopatia a mais importante delas.
O diagnóstico precoce da RD e o bom controle metabólico são os principais fatores modificáveis que podem atuar na prevenção ou no retardo do surgimento da deterioração visual.
2- Fatores de Risco
O maior fator de risco para o desenvolvimento de retinopatia diabética é o tempo de doença. Após 15 anos do diagnóstico, 80% dos pacientes com diabetes tipo 1 terão algum grau de retinopatia. Após 20 anos de doença, aproximadamente 50% desses apresentarão a forma proliferativa. Quanto ao diabetes tipo 2, após 20 anos, 84 % dos pacientes insulino-dependentes e 53% dos não insulino-dependentes apresentarão sinais de retinopatia. Os pacientes que necessitam tratamento com insulina desenvolvem quadros mais graves dos que os tratados com hipoglicemiantes orais.
Um segundo relevante fator de risco é o controle glicêmico, cuja importância torna-se ainda maior na evolução da retinopatia já instalada. Almeja-se uma hemoglobina glicosilada menor que 6,5% a 7%.
Outros fatores conhecidos são hipertensão arterial, hipercolesterolemia, tabagismo (que parece agravar a hipóxia induzida pelo diabetes), gestação (cujas mudanças hormonais e metabólicas levam a um agravamento da RD) e nefropatia (além de fator de risco, um indicativo de gravidade do DM).
3- Fisiopatogenia
De um modo geral, a retinopatia diabética se desenvolve em um meio com hipóxia crônica. O fator inicial é a hiperglicemia, responsável por desencadear uma sequência de eventos que culmina em dano e disfunção endotelial da microvasculatura da retina. Diversos mecanismos bioquímicos tem sido propostos para explicar tais eventos, cujos resultados são: perda dos pericitos, espessamento da membrana basal, inflamação crônica, leucostase, quebra da barreira hematorretiniana e acúmulo de radicais livres.
Os capilares retinianos são formados por células endoteliais e pericitos, que, por possuírem capacidade de contração, atuam na regulação do fluxo vascular. A perda dessas células, além de alterações do fluxo, acarreta enfraquecimento focal da parede vascular, predispondo à formação de microaneurismas, os quais são incompetentes e cursam com extravasamento plasmático.
A inflamação também desempenha papel importante nesse extravasamento. Sabe-se que há um aumento na quantidade de citocinas pró-inflamatórias, que, além de aumentar a permeabilidade vascular, levam à leucostase e consequente obliteração capilar.
A hiperglicemia, ainda, leva a um acúmulo de moléculas glicadas. Estas são responsáveis pelo espessamento da membrana basal endotelial, o que contribui para a oclusão capilar e consequente isquemia, o que causa liberação de radicais livres, responsáveis pelo estresse oxidativo celular.
Por fim, a quebra da barreira hematorretiniana permite o influxo de fluido ao parênquima, causando exsudação e edema.
Todas essas vias confluem para a hipóxia e isquemia crônica da retina. A retina isquêmica produz fatores pró-angiogênicos, dos quais se destaca o VEGF. Além de aumentar a permeabilidade vascular, desempenhando um papel importante no edema macular diabético, o VEGF é responsável pela proliferação neovascular. Esta se inicia na retina, evidenciada pela formação de IRMAs, e de forma subsequente invade a membrana limitante interna e cresce sobre a superfície da retina e na face posterior do vítreo. A maturação dos neovasos leva a formação de um tecido fibrovascular, capaz de se contrair e com isso descolar a retina neurossensorial do epitélio pigmentado. A tração do vítreo sobre o neovaso na superfície da retina pode levar a hemorragia que pode ocupar toda a cavidade vítrea.
4- Clínica
a. Retinopatia diabética não-proliferativa:
A forma não-proliferativa caracteriza-se por acometer apenas a retina e não se estender para além da membrana limitante interna. A causa de diminuição da acuidade visual nessa forma é decorrente de edema ou isquemia macular. Podem ser observados micro-aneurismas, micro-hemorragias, exsudatos duros, edema do tecido retiniano, manchas algodonosas, alterações venosas e anomalias vasculares intrarretinianas (IRMA).
Figura 1.1: Sinais da retinopatia diabética não-proliferativa: os pontos avermelhados circulados na retinografia colorida são microaneurismas (evidenciados na segunda imagem). A seta evidencia uma hemorragia intra-retiniana. As lesões esbranquiçadas (1) são manchas algodonosas. As lesões amareladas (2) são exsudatos duros.
A presença de microaneurismas é a manifestação clínica mais precoce da retinopatia. São observados no fundo de olho como pontos avermelhados e constituem dilatações focais dos capilares, ocasionados pelo enfraquecimento da parede secundária à perda de pericitos. Na angiofluoresceinografia aparecem como pontos hiperfluorescentes.
As micro-hemorragias são intrarretinianas e em chama-de-vela (quando na camada de fibras nervosas) ou ponto-borrão (nas camadas intermediárias: plexiforme interna a plexiforme externa). Na angiofluoresceínografia, aparecem como áreas hipofluorescentes por bloqueio da visualização do contraste.
A retina possui duas barreiras hematorretinianas: uma interna e outra externa. A barreira hematorretiniana interna é formada pelo endotélio não fenestrado e com aderências juncionais. A barreira hematorretiniana externa é formada pelas junções entre as células do epitélio pigmentar da retina. Quando ocorre a quebra dessas barreiras, há extravasamento capilar de fluido rico em lipídeos e proteínas. No caso da retinopatia diabética, a quebra dessa barreira é evidenciada pela presença de exsudatos duros e/ou edema. Os exsudatos duros são alterações amareladas, compostas por macrófagos e lipoproteínas, que precipitam quando o fluido extravasado é reabsorvido. Localizam-se mais comumente na camada plexiforme externa e podem ser influenciados pela hiperlipidemia.
Quando há a incapacidade de reabsorção desse fluido, ocorre a formação do edema. Este pode ser focal ou difuso e configura a principal causa de baixa acuidade visual nos pacientes com retinopatia diabética não proliferativa. O melhor exame para avaliação do edema é a Tomografia de Coerência Óptica (OCT), evidenciando espessamento da retina e presença de fluido intrarretiniano oub subretiniano. É particularmente grave quando envolve o centro da mácula (denominado Edema Macular Clinicamente Significativo – EMCS), pois acarreta lesão e desorganização das camadas retinianas a longo prazo. O edema macular clinicamente significativo é definido pelos seguintes critérios10:
- Espessamento retiniano dentro de 500 μm do centro da mácula
- Exsudatos duros dentro de 500 μm do centro da mácula associado a
espessamento retiniano
- Espessamento retiniano maior ou igual a 1 área de disco dentro de uma distancia de 1 diâmetro de disco do centro da mácula
Figura 2: Edema macular clinicamente significativo: nota-se a presença de exsudatos duros dentro de 500 μm do centro da mácula (como apontado na retinografia colorida), associado a espessamento retiniano (que pode ser evidenciado pelas imagens inferiores, correspondentes ao OCT). Nota-se, ainda, a presença de fluido intrarretiniano (apontado pela seta na imagem inferior)
A fisiopatogenia da RD inclui oclusão capilar e consequente isquemia. A evidência clínica inicial é a presença de manchas algodonosas. São lesões esbranquiçadas decorrentes da isquemia dos axônios da camada de fibras nervosas da retina e aparecem na angiofluoresceínografia como áreas de hipofluorêscencia focal.
Ainda decorrente da oclusão capilar, decorre a isquemia macular, que constitui a segunda principal causa de comprometimento visual nas formas não- proliferativas. À suspeita clínica, deve-se realizar angiofluoresceinografia, a qual evidencia um alargamento da zona foveolar avascular pelo comprometimento dos capilares perifoveais. O prognóstico visual nesses casos é ruim.
As anomalias venosas são evidenciadas por dilatação, tortuosidade, veias em alça, em rosário ou segmentadas.
As IRMAs são vasos finos e irregulares, oriundos de shunt entre as arteríolas e vênulas da retina e constituem um sinal de gravidade. À angiofluoresceínografia, não extravasam contraste, o que as diferencia dos neovasos.
Figura 3: Fases venosas da angiofluoreceinografia de 3 pacientes com retinopatia diabética. O primeiro apresenta a forma não proliferativa, com diversos pontos hiperfluorescentes que correspondem aos microaneurismas. O segundo apresenta a forma proliferativa. Evidencia-se a presença de IRMAS (cabeça de seta), que não extravasam corante e neovasos (seta), que extravasam contraste. O terceiro apresenta importante área de isquemia, com ausência de enchimento vascular (região com circulo vermelho) e alargamento da ZAF ou zona avascular foveal (círculo tracejado).
4.2 Retinopatia diabética proliferativa (RDP)
A RDP é caracterizada pela formação de neovasos sobre a retina. O crescimento destes é influenciado pelos fatores angiogênicos secretados pela retina isquêmica, dentre os quais se destaca o VEGF. Podem estar presentes no disco óptico e na retina, geralmente adjacentes a áreas isquêmicas. O diagnóstico pode ser confirmado pela angiofluoresceinografia, que evidencia extravasamento de corante pela parede malformada dos neovasos.
O crescimento nos neovasos ocorre concomitantemente à formação de um componente fibroso, dando origem a uma proliferação fibrovascular. Essa pode complicar com descolamento tracional e regmatogênico da retina. Outras possíveis complicações da RDP são a hemorragia pré-retiniana e a hemorragia vítrea, como já mencionado.
Figura 4. As duas retinografias coloridas superiores ilustram duas manifestações da retinopatia diabética proliferativa. Na primeira, notamos a presença de múltiplos neovasos, além de proliferação fibrovascular próxima a arcada inferior (evidenciada pela seta). Na segunda foto, nota-se duas hemorragias pré-retinianas (nota-se que há obscurecimento do contorno dos vãos subjacentes).
As imagens inferiores demonstram, respectivamente, neovasos próximos ao disco óptico em uma retinografia por autofluorescência após estimulo por laser azul e múltiplas áreas de extravasamento vascular de neovasos em uma fase tardia da angiofluoresceinografia.
5. Classificação
A retinopatia diabética é classificada quanto aos achados clínicos e à chance de progressão .
A retinopatia diabética é classificada em não-proliferativa (quando há neovasos de retina ou disco óptico) e proliferativa. De forma mais simplificada, adaptando-se a classificação original do ETDRS , a não proliferativa divide-se em:
- Leve: presença apenas de microaneurismas
- Moderada: outras manifestações clínicas de RDNP além de microaneurismas, mas que não se enquadram na forma grave.
- Grave: Presença de 1 dos seguintes achados (regra 4-2-1):
- hemorragias nos 4 quadrantes
- alterações venosas em 2 quadrantes - IRMA em 1 quadrante
- Muito grave: Presença de dois ou mais dos critérios de gravidade
A retinopatia diabética proliferativa é definida pela presença de neovasos e/ou
hemorragia vítrea ou pré-retiniana e/ou descolamento de retina tracional.
Figura 5: Retinografias coloridas exemplificando a classificação da retinopatia diabética não-proliferativa. Na primeira imagem, em evidência, microaneurismas discretos em uma RDNP leve. Na segunda imagem, presença de microhemorragias (cabeça de seta) e exsudatos (seta) em uma RDNP moderada. Na terceira imagem, evidenciada a presença de IRMA (seta) em uma RDNP grave.
6. Tratamento
O tratamento inicia-se com a orientação adequada dos pacientes. Esses devem ser instruídos quanto a necessidade de exames oftalmológicos periódicos, mesmo que assintomáticos. Uma boa acuidade visual não exclui a possibilidade de alterações oftalmológicas significativas. A triagem deve se iniciar logo após o diagnóstico dos pacientes com DM tipo II e 5 anos após o diagnóstico dos pacientes DM tipo I, e, na ausência de alterações, deve ser realizado anualmente. Gestantes com DM devem realizar o exame ainda no primeiro trimestre. A orientação deve incluir a necessidade de controle glicêmico adequado, bem como de fatores de risco adicionais, como controle pressórico e da dislipidemia.
Pacientes com retinopatia diabética não proliferativa leve ou moderada e sem edema macular devem ser acompanhados com exames clínicos periódicos e documentados com retinografia para posterior comparação. A frequência dos exames varia com a gravidade do quadro. Recomendam-se consultas anuais nas
5 formas leves e a cada 3 meses nas formas graves.
Quando há a presença de edema macular clinicamente significativo, as opções terapêuticas incluem a de injeções intra-vítreas de anti-VEGF ou corticoide, combinadas ou não com a aplicação de laser focal ou em grade. Sabe-se que o VEGF aumenta a permeabilidade vascular, e, por isso, possui importante papel na fisiopatogenia do edema macular. Os anti-angiogênicos atualmente são a terapêutica de escolha, e os disponíveis para uso clínico são o ranibizumabe, o bevacizumabe, o aflibercept e, para o futuro, o conbercept e o brolucizumabe.
Como pacientes com retinopatia diabética não-proliferativa grave possuem alta chance de progressão para a forma proliferativa, o tratamento de ambos os casos é semelhante e realizado com anti-VEGF e panfotocoagulação da retina. O laser é utilizado para diminuir a área de retina isquêmica e, consequentemente, diminuir a produção de VEGF. Além disso, acredita-se que ocorre o aumento da tensão de oxigênio intraocular, pela diminuição do consumo pelas áreas de retina tratadas e pela maior difusão da coroide nas áreas de cicatriz. O anti-VEGF atua na diminuição do extravasamento vascular, na regressão dos neovasos e na melhora da hemorragia vítrea.
A vitrectomia também se configura como opção terapêutica. Dentre as indicações, as principais são: casos de hemorragia vítrea que persiste por mais de 3 a 6 meses ou recorrentes apesar de terapêutica máxima, descolamento de retina tracional envolvendo a mácula, descolamento de retina misto (tracional e regmatogênico) e hemorragia sub-hialóide pré-macular densa.
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